Châteauneuf du Pape a de tout temps constitué une position stratégique dans la vallée du Rhône. L'histoire écrite commence en l'an 908, lorsque LOUIS L'AVEUGLE, roi de Bourgogne-Provence, donna à REMIGIUS, évêque d'Avignon tout un territoire entre Sorgues et Rhône où Bédarrides et Châteauneuf étaient compris. FREDERIC II BARBEROUSSE confirmait la donation, mais les termes de "Château neuf" (Castrum novum) ne s'expliquent que par l'existence d'un château plus ancien, celui de l'Hers dont subsistent encore les ruines.
En 1146 se dresse une tour que l'on qualifie de "vieille" en 1283 et qui avait certainement succédé à un "castrum" romain détruit probablement lors des invasions.
Le vignoble de chateauneuf du pape ne sort de l'obscurité historique qu'en l'an de grâce 1157. À cette date, FREDERIC II BARBEROUSSE cède le fief impérial comprenant la localité, les vignes et les dépendances à GUFREDUS, évêque d'Avignon.
À la fin du XII ème siècle, les Templiers s'installent à Châteauneuf. Ils y établissent une forteresse en renforçant le château épiscopal, plantent de la vigne dans leur exploitation agricole. Eclate la guerre des Albigeois. Le roi LOUIS VIII et SIMON DE MONTFORT descendent la vallée du Rhône (1226), s'installent à Villeneuve-les-Avignon. En passant le pont Saint-Bénézet, assiègent la ville d'Avignon. La croisade des Albigeois a une importance capitale pour la suite de notre histoire. En effet, en 1229, le traité de Paris enleva le COMTAT-VENAISSIN aux Comtes de Toulouse pour le donner à l'Eglise romaine. C'est ce qui amena plus tard la Papauté en Avignon et par conséquent à Châteauneuf.
Au XIII eme siècle, Châteauneuf du pape est un village de 1000 habitants, le vignoble représente alors 300 hectares. En 1307, PHILIPPE-LE-BEL ordonne l'emprisonnement des Templiers devenus trop riches, et la confiscation de leurs biens. Ceux de Châteauneuf disparaissent comme les autres.L'ancien évêque d'Avignon, JACQUES D'EUZE est élu Pape en 1316. Devenu Jean XXII, il prend personnellement en main l'évéché d'Avignon. Châteauneuf relève directement de lui. Il en envisage la reconstruction totale et dès 1317 les premiers travaux sont entrepris. Ils sont achevés en 1333. On y planta vigne et oliviers. D'après les archives de la Chambre Apostolique, en 1334, le total des pieds de vigne à chateauneuf du pape est estimé à plus de 3 millions, ce qui paraît représenter 600 à 800 hectares de vigne.
Les successeurs de JEAN XXII ne semblent pas s'intéresser outre mesure au château et à la propriété Papale, sauf peut-être CLEMENT VI. Puis vinrent les guerres de religion, après le passage des dévastateurs, il ne resta plus que le donjon et un grand pan de mur. A partir de 1500, le vin de Châteauneuf a acquis une certaine notoriété comme l'attestent de nombreux actes de vente à des Orangeois ou à des Avignonnais. Dès 1578 des travaux de réfection sont opérés sur le Château de chateauneuf du pape. Le bâtiment fut loué à un baron Irlandais en 1728. En 1793, les vignerons obtiennent de vendre leur production un tiers de plus que le prix maximum départemental car le "vin de Châteauneuf est reconnu d'une qualité supérieure dans toutes les saisons".
Vers 1800, 668 hectares, dont 425 hectares de vignes en petites parcelles de 1400 m2 en moyenne produisent 11000 hectolitres en "année commune". Le vin est l'objet d'un commerce important et les habitants continuent de planter de nouvelles parcelles.En 1829, près de 2000 hectolitres de Châteauneuf du pape sont vendus hors du département. Durant l'occupation allemande, la tour de Châteauneuf du pape, transformée, sert de poste d'observation et de dépôt d'armes. Puis c'est le débarquement, la retraite des forces hitlériennes qui, le 20 août 1944, font sauter les réserves de munitions.
La plus grande partie de l'édifice s'effondre, seule la face Est est épargnée ainsi que les salles basses.Fort heureusement, la fureur des hommes n'a pas su réduire le "Château-neuf" et le promeneur du XXI ème siècle a une vision presque identique à celle qu'avait JEAN XXII lorsqu'il arrivait à la cité Papale pour aller en son lieu de repos préféré.